Estudo da eficácia e dos mecanismos celulares de esquemas terapêuticos contendo metformina contra o câncer de mama triplo-negativo

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dc.contributor.advisor1Rangel, Letícia Batista Azevedo
dc.contributor.authorGuimarães, Isabella dos Santos
dc.contributor.referee1Rezende, Lucas Cunha Dias de
dc.contributor.referee2Graceli, Jones Bernardes
dc.contributor.referee3Gonçalves, Juliana Barbosa Coitinho
dc.contributor.referee4Conforti, Adriana Madeira Alvares da Silva
dc.date.accessioned2019-03-11T12:42:45Z
dc.date.available2019-03-11T12:42:45Z
dc.date.issued2018-01-26
dc.description.abstractabstracteng
dc.description.resumoO câncer de mama (CAM) é uma doença complexa e heterogênea composta por múltiplos subgrupos associados às características biológicas e morfológicas distintas, com diferentes manifestações clínicas e padrões de resposta às terapias vigentes. Dentre os subtipos de CAM, o câncer de mama triplo negativo (TNBC) congrega tumores majoritariamente agressivos e invasivos, associados à doença de prognóstico ruim, bem como pela quimiorresistência das células tumorais aos quimioterápicos disponíveis (paclitaxel e doxorrubicina). Tratamentos com quimioterápicos podem promover senescência celular, principalmente senescência associada ao fenótipo secretor (SASP) com funções tanto antitumorais quanto protumorigênicas. A metformina tradicionalmente empregada no tratamento do diabetes, despontou, nos últimos anos, como uma opção terapêutica contra o CAM, inclusive o TNBC. Investigamos o efeito da metformina em monoterapia e em combinação com quimioterápicos utilizando o método de MTT e formação de colônias; A expressão gênica e proteica, bem como a secreção de proteinas no meio extracelular foi realizada por real-time PCR, western-blot e ELISA. Realizamos ainda, ensaios de apoptose por citometria de fluxo e marcação de SA-β-Gal para determinar senescência celular. Nossos resultados mostraram os efeitos antiproliferativos da metformina nas linhagens TNBC. Adicionalmente, a combinação de metformina, em doses clinicamente relevantes, com paclitaxel e doxorrubicina, mas não cisplatina, aumentou a inibição da proliferação celular quando comparado ao quimioterápico em monoterapia. Estabelecemos linhagem TNBC resistente ao paclitaxel (MDA231-PR) e caracterizamos o SASP como um dos mecanismos efetores da quimiorresistência ao taxano. A linhagem triplo-negativa resistente ao taxano apresentou resistência cruzada à doxorrubicina e 5-fluoroacil. Outras vias importantes relacionadas com a resistência adquirida também foram observadas (CSC, Apoptose, Autofagia, MAPK e GSK-3β) na linhagem resistente ao taxano. Interessantemente, metformina modulou a expressão de citocinas inflamatórias relacionadas com SASP e reverteu a resistência ao paclitaxel na linhagem parental MDA-MB-231 estabelecida pelo meio condicionado da linhagem resistente. Assim, nossos achados fundamentam o potencial uso da metformina no TNBC, um dos grandes desafios da clínica oncológica, principalmente em tumores refratários ou resistentes às terapias baseadas em taxanos.
dc.formatText
dc.identifier.citationGUIMARÃES, Isabella dos Santos. Estudo da eficácia e dos mecanismos celulares de esquemas terapêuticos contendo metformina contra o câncer de mama triplo-negativo. 2018. 146 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia) - Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, 2018.
dc.identifier.urihttps://dspace5.ufes.br/handle/10/10757
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.rightsopen access
dc.subjectCâncer de Mamapor
dc.subjectMetforminapor
dc.subjectQuimiorresistênciapor
dc.subjectSenescênciapor
dc.subject.br-rjbnMamas - Câncer
dc.subject.br-rjbnQuimioterapia
dc.subject.br-rjbnBiotecnologia farmacêutica
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.subject.udc61
dc.titleEstudo da eficácia e dos mecanismos celulares de esquemas terapêuticos contendo metformina contra o câncer de mama triplo-negativo
dc.typedoctoralThesis

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